Farmacocinética comparada de metformina, en forma sólida y en formulación extemporánea líquida para pediatría, en voluntarios adultos sanos

Resumen

ANTECEDENTES: fraccionar o pulverizar tabletas de metformina para ajustar dosis pediátricas dificulta su administración, genera inestabilidad del fármaco (oxidación/fotosensibilidad) y relativiza su biodisponibilidad. Se propone como alternativa de ajuste de dosis y de uniformidad de contenido una formulación extemporánea líquida a partir de tabletas de marca comercial.

OBJETIVO: determinar la biodisponibilidad de metformina en formulación líquida, en voluntarios adultos sanos, para demostrar que su comportamiento farmacocinético permanece inalterado.

MATERIALES Y MÉTODOS: estudio clínico, aleatorio, cruzado y longitudinal, en adultos sanos voluntarios (n=12), 7 varones y 5 mujeres, de 24.3 ± 1.8 años, con índice de masa corporal = 24.9 ± 2.5 kg/m2. Se obtuvieron muestras sanguíneas en gotas, colectadas en tarjetas Whatman 903®, a las 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 y 12 horas de ingerir 250 mg del fármaco. Se extrajo el fármaco a partir de 5 discos de papel filtro con sangre impregnada (16 μL), por precipitación directa, con acetonitrilo (ACN) y metanol.  La detección fue en una columna AcQuity UPLC BEH HILIC (2.1 × 100mm, 1.7 μm) por espectrometría de masas en tándem. Fase móvil: acetato de amonio 5 mM y ACN (80:20; v/v), a 0.25 mL/min isocráticamente. La farmacocinética se determinó mediante el programa Win Nonlin Pro 3.1 y las diferencias se evaluaron por ANOVA de una vía (p ≤ 0.05).

RESULTADOS: el método fue exacto, preciso, selectivo y lineal entre 50 y 1000 ng/mL, coeficiente de determinación (r) de 0.9982. Las muestras extraídas y almacenadas a 4°C fueron estables por 17 horas y hasta 2 meses a -80°C. La metformina en tableta tuvo una Cmáx de 553.4 ng/mL y de 692.2 ng/mL con la formulación líquida. El Tmáx fue menor con la solución edulcorada (1.6 h) que con la tableta (1.8 h). La ke fue menor con la forma líquida (0.29 vs. 0.32 h-1), lo que sugiere que se eliminó más rápidamente. El AUC0-12 fue igual en ambas formas (F=0.002, Fcrit=6.3).

CONCLUSIONES: la formulación líquida de metformina es igualmente biodisponible que la forma farmacéutica original, con la ventaja de permitir dosis menores que la tableta, ajuste preciso de dosis y uniformidad de contenido.