Mycoplasma pneumoniae es el microorganismo vivo más pequeño que infecta al humano. Clásicamente se había asociado al desarrollo de neumonía atípica; sin embargo, con la disponibilidad de métodos moleculares, se conoce que participa como colonizador de la vía aérea, pero también como patógeno de numerosos cuadros tanto pulmonares como extrapulmonares, siendo los cuadros más frecuente los neurológicos, hematológicos y cutáneos. Epidemiológicamente estaba asociado a cuadros principalmente en los adolescentes y adultos, en la actualidad se sabe que puede infectar a niños menores de 5 años, incluso condicionando cuadros graves y mortales. Su diagnóstico a través de laboratorio no está disponible en la mayoría de los centros hospitalarios y la interpretación de resultados puede ser compleja. En las últimas décadas se ha reportado un importante incremento en la resistencia de M. pneumoniae a los macrólidos, que son el tratamiento de elección en pediatría. Es importante que el clínico, principalmente el pediatra, conozca la epidemiología, el papel patogénico, la presentación clínica, la metodología diagnóstica disponible y los aspectos terapéuticos de M. pneumoniae.

Actualizar al médico pediatra en los recientes aspectos epidemiológicos, microbiológicos, clínicos, de laboratorio e imagen, así como consideraciones terapéuticas en las infecciones respiratorias por Mycoplasma pneumoniae en pacientes pediátricos.

M. pneumoniae pertenece al género Mycoplasma, clase Mollicutes, en la cual se incluyen cuatro órdenes, cinco familias, ocho géneros y cerca de 200 especies que se han aislado de humanos, animales vertebrados, artrópodos y plantas. Entre estas especies se han descrito cinco más de importancia clínica: M. hominis, M. genitalium, M. fermentans, Ureaplasma urealyticum y U. parvum, que ocasionan enfermedades al ser humano, ya sea como patógeno principal u oportunista.1

M. pneumoniae es la bacteria más pequeña que existe. Su tamaño oscila entre 1 mm de longitud y 0.1-0.2 mm de ancho, representa apenas el 5% de una bacteria típica (Escherichia coli). No es posible observarlo al microscopio óptico y no produce turbidez visible en medios de cultivo líquidos. Esta bacteria carece de pared celular, por lo tanto, no puede teñirse por la técnica de Gram y es resistente a la acción de los antibióticos betalactámicos. No es posible clasificarla como coco o bacilo debido a su pleomorfismo. No se encuentra de forma libre en la naturaleza debido a su total dependencia de un huésped que suplemente los nutrientes esenciales.2

M. pneumoniae es un patógeno que infecta exclusivamente a humanos y es causante de infecciones del tracto respiratorio superior e inferior. Afecta principalmente a pacientes entre 5-20 años, pero puede presentarse en personas de todas las edades.3

Diferentes estudios han demostrado que de los pacientes con neumonía adquirida en la comunidad causada por M. pneumoniae, entre un 20 a 70% son menores de cinco años.4^-8

Suele ser endémico, presentándose ciclos epidémicos cada 3-7 años.3 La mayoría de los brotes se presentan en comunidades cerradas, como bases militares, escuelas, campamentos de verano, comunidades religiosas y hospitales. Se ha descrito que parece no haber relación entre el clima, estación del año y ubicación geográfica con la infección por M. pneumoniae, por lo que se considera de distribución universal. Sin embargo, en los EE.UU. la mayoría de los brotes han ocurrido a finales del verano y principios del otoño.9 En Japón se ha reportado una correlación entre el incremento de temperatura y las infecciones por M. pneumoniae, lo que puede explicar el incremento de casos en los meses cálidos del año.10 En el mundo se reportan frecuencias que van desde 0.74 hasta 43.8% (Figura 1).11^-36

La aparición de ciclos epidémicos puede deberse a la circulación de diferentes genotipos de M. pneumoniae (variación en la adhesina P1). En Japón, entre 1995 y 2001, M. pneumoniae tipo 2 fue el principal causante de infecciones; sin embargo, para el periodo 2002-2005 el tipo 1 fue el más prevalente.37 En Rusia, en el 2013, se presentó un brote por M. pneumoniae tipo 2c que incluyó 26 pacientes pediátricos y sus contactos.38 Esta variación en la circulación de diferentes tipos de M. pneumoniae impide el desarrollo de una respuesta inmune protectora en la población.

El periodo de incubación de M. pneumoniae es de 2-3 semanas, con un rango de 1-4 semanas. M. pneumoniae puede excretarse desde 2-8 días previos a la sintomatología, alcanzando un pico de excreción de 7-10 días y se extiende a 4-6 semanas o más. Se estima que alrededor del 3-10% de los niños con infección por M. pneumoniae desarrollarán neumonía, y de estos, menos del 5% necesitarán hospitalización.39 De los pacientes hospitalizados, hasta un 10% ingresa a unidad de cuidados intensivos (UCI).40

M. pneumoniae puede estar presente en el tracto respiratorio de portadores asintomáticos. En Holanda se detectó a M. pneumoniae en el 21% de niños sanos sin síntomas respiratorios. En este mismo estudio se observó que M. pneumoniae puede estar presente en el tracto respiratorio sin causar enfermedad hasta por un periodo de cuatro meses.41

En un estudio realizado en EE.UU. se reportó el 56% de niños sanos con M. pneumoniae y se describieron frecuencias de portadores del 6.7 al 13% durante la investigación de un brote. Debido a una respuesta inmune protectora de corta duración, M. pneumoniae puede persistir en el organismo después de la resolución de los síntomas. Además, los antibióticos utilizados en el tratamiento (macrólidos y tetraciclinas) son agentes bacteriostáticos, lo que puede contribuir al estado de portador.10

Los principales mecanismos de patogenicidad de M. pneumoniae los podemos clasificar en: mecanismos de citoadherencia y mecanismos de citotoxicidad e inflamación.

La respuesta inmune contra M. pneumoniae depende del estado inmunológico del huésped, impactando directamente en la gravedad del cuadro y la aparición de manifestaciones extrapulmonares. La infección por M. pneumoniae produce respuesta innata involucrando macrófagos, mastocitos, neutrófilos y células NK, así como una respuesta adaptativa con anticuerpos tipo IgA, IgM e IgG.48 Además, hay una adecuada respuesta celular con linfocitos B y T. Al parecer, la respuesta humoral no condiciona protección contra reinfecciones; sin embargo, el efecto neutralizante de los anticuerpos podría ser importante para la contención en la infección aguda, ya que pacientes con deficiencias humorales pueden cursar con cuadros más graves o prolongados, además de tener más riesgo para manifestaciones extrapulmonares, particularmente a nivel neurológico.10

El papel de los macrófagos parece ser vital en controlar la infección a nivel pulmonar, ya que interviene en la opsonización y depuración del patógeno. La activación de macrófagos depende de los receptores Toll-like, particularmente el TLR2.49 En relación al perfil de citoquinas, no hay una clara polarización hacia una respuesta Th1 o Th2;50 por una parte predomina la producción de IL-8 e IL-18, en donde la IL-8 es un potente reclutador de neutrófilos, mientras que la IL-18 se encarga de activar a los linfocitos T. Los mastocitos a su vez son productores de IL-4/IF-g, siendo inductor de la producción de citoquinas por los macrófagos, leucocitos periféricos y a nivel del epitelio respiratorio.10 La producción de citoquinas y la activación linfocítica por una parte puede eliminar a M. pneumoniae, o bien, causar exacerbaciones por hipersensibilidad inmunológica, agravando el daño del epitelio respiratorio y espacio alveolar.

El término de “neumonía atípica” fue acuñado desde la década de 1930, incluso antes de que se determinara su etiología; se le designó de esa manera ya que contrastaba con los datos de neumonía más grave como eran fiebre alta, importante ataque al estado general y estado tóxico, que se observaban clásicamente con las neumonías por agentes piógenos como Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus. Más adelante también se le llamó la “neumonía del caminante”, debido a la poca afección sistémica aparente y relativo buen estado general del paciente.45

M. pneumoniae causa infecciones del tracto respiratorio tanto superior como inferior siendo la neumonía el cuadro de mayor impacto clínico y epidemiológico. La mayoría de las infecciones por M. pneumoniae generalmente son leves y auto limitadas; sin embargo, en la actualidad se reconoce que puede ocasionar cuadros graves y refractarios como neumonía fulminante, neumonía necrotizante y desarrollo del síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA).51 También se ha asociado a otras infecciones del tracto respiratorio superior como: faringitis, bronquitis, laringotraqueítis, rinosinusitis, otitis media, miringitis y bronquiolitis.52 Además, causa una gran variedad de infecciones extrapulmonares que afectan prácticamente a cualquier órgano.53

Habitualmente, el cuadro clínico por M. pneumoniae inicia como una infección de vía aérea superior que suele ser similar a la de un cuadro viral; sin embargo, son poco frecuentes los datos de rinitis, sinusitis y laringotraqueobronquitis.10^,53 La presencia de fiebre se ha documentado entre un 38-100%.4^,7^,34 La faringitis por M. pneumoniae se reporta entre un 12-24% de las faringitis no-estreptocóccicas.4^,54

La afección bronquial y traqueobronquial es muy frecuente, observándose en un 70-80% de los casos, es por ello que la tos no productiva y prolongada caracteriza estas infecciones. La linfadenopatía no es un hallazgo frecuente. La exploración pulmonar puede ser incluso normal o haber hipoventilación. En el 60% de los casos no se documentan estertores, mientras que 33% pueden tener estertores tardíos de despegamiento.4^,55

En relación a la presencia de sibilancias existen controversias, algunos estudios muestran que se presentan en 20-64% de los casos,4^,31 y por otra parte existen reportes que señalan que la ausencia de sibilancias es más compatible con infecciones por M. pneumoniae.

En una revisión que agrupó siete estudios e incluyó 1,491 niños y adolescentes, se evidencia que no puede hacerse el diagnóstico de M. pneumoniae basado únicamente en el contexto clínico. En dos de estos estudios se encontró que el dolor torácico es más frecuente en neumonías con M. pneumoniae; sin embargo, este es un dato que no puede ser referido por niños menores.56 Lo mismo pasa con la cefalea, que al parecer ha resultado ser más frecuente en las infecciones por M. pneumoniae;34 sin embargo, niños menores pueden no manifestarla tan claramente. También se ha documentado que los pacientes con M. pneumoniae pueden cursar con vómito (13-28%), dolor abdominal en 15% y diarrea hasta un 10%.7^,34 A pesar de contar con esta variedad de signos y síntomas, basándose exclusivamente en la presentación clínica no pueden identificarse los cuadros neumónicos por M. pneumoniae y diferenciarlos de otros agentes como virus o bacterias piógenas.4^,10^,31

Existe una asociación entre la infección por M. pneumoniae y asma; sin embargo, los diferentes estudios demuestran ciertas discordancias en la participación de este patógeno, encontrándose tasas tan bajas como 3-6.6% en niños hospitalizados por asma y en otro extremo tasas tan elevadas como 29% en niños con cuadros iniciales con sibilancias y hasta 48-64% en niños con sibilancias recurrentes.31 Uno de los estudios más extensos buscando la asociación de asma e infección por M. pneumoniae se llevó a cabo en Taiwán, en donde se reclutaron 1,591 niños con infección por M. pneumoniae comparados con 6,364 controles, en este estudio se encontró un mayor desarrollo de asma cuando se cursaba con infección por M. pneumoniae.57

Los cuadros graves y fatales suelen ocurrir principalmente en pacientes jóvenes y adultos, la neumonía fatal por M. pneumoniae se estima que es entre 0.5 y 2% de los casos; sin embargo, hay estudios en los que también está reportado que los cuadros graves se presentan con mayor frecuencia en pacientes menores de 5 años. El derrame pleural se observa entre el 10-34%.7 Si bien la mayoría de las muertes se asocia a cuadros respiratorios como neumonía fulminante, neumonía necrotizante y desarrollo de SDRA, también se han reportado cuadros fatales sin componente neumónico, como puede ser la miocarditis, encefalitis, tromboembolismo pulmonar, entre otras.58

Las infecciones respiratorias causadas por M. pneumoniae se pueden complicar con manifestaciones extrapulmonares hasta en un 25% de los casos, afectando principalmente sistema nervioso, piel y mucosas, sistema hematológico, sistema cardiovascular, sistema osteoarticular, entre otros. Estas complicaciones pueden incluso ocurrir aún sin la presencia de neumonía.42 Las complicaciones extrapulmonares pueden clasificarse de acuerdo a los tres posibles mecanismos de patogenicidad de M. pneumoniae:53 invasión directa de la bacteria al sitio anatómico específico, generando una respuesta inflamatoria local; lesión indirecta en donde la bacteria no está presente, pero se ha desencadenado una respuesta inmunológica contra la bacteria, generando complejos inmunes o autoinmunidad, y oclusión vascular que ocasiona isquemia, derivada de una lesión directa o indirecta por M. pneumoniae.

En el Cuadro 1 se muestran las diferentes complicaciones extrapulmonares ocasionadas por M. pneumoniae.53^,59

La participación de otros patógenos durante la infección de M. pneumoniae ha sido ampliamente discutida. Se ha descrito la coinfección entre un 50-90%.40^,60 En un estudio multicéntrico en EE.UU., que reunió 171 pacientes pediátricos con infección por M. pneumoniae, se documentó que en un 65% de los pacientes existía coinfección con otros patógenos, siendo el 38% de los casos con bacterias piógenas como Haemophilus influenzae, S. pneumoniae, S. aureus, Moraxella catarrhalis y Streptococcus pyogenes; mientras que los agentes virales se presentaron en un 7.6%, siendo los rinovirus y los coronavirus los agentes más frecuentes. La coinfección mixta con virus y bacterias se documentó en un 20%.40

Es importante comentar que la codetección no implica coinfección a nivel pulmonar, muchos de estos microorganismos en tracto naso-oro-faríngeo son considerados colonizantes, pero potencialmente patógenos; detectarlos en estos sitios no indica que sean responsables del cuadro infeccioso, por lo que el hallazgo puede ser clínicamente irrelevante. Esta asociación aún no es clara, por lo que se requieren estudios prospectivos con identificación de los diversos patógenos en lavados broncoalveolares en pacientes con neumonía.

Los antibióticos con actividad contra M. pneumoniae son los macrólidos, los ketólidos, las tetracilinas y las fluoroquinolonas.69 En adultos, los macrólidos, las fluoroquinolonas y las tetraciclinas son los tratamientos de elección y en pacientes pediátricos únicamente los macrólidos. Aún es desconocido el valor terapéutico del uso de antibióticos en niños hospitalizados con neumonía por M. pneumoniae. En la actualidad se cuestiona la verdadera utilidad de los antibióticos para el tratamiento de M. pneumoniae.70

Una revisión sistemática de 17 estudios no encontró significancia estadística en el beneficio del uso de antibióticos en aquellos pacientes con infección respiratoria baja por M. pneumoniae.71 De manera similar, en una revisión que involucró siete estudios con 1,912 niños con infección del tracto respiratorio inferior por M. pneumoniae, se analizó la respuesta clínica de pacientes tratados con esquemas de antibióticos basados en macrólidos, comparada con esquemas que no incluían macrólidos, encontrándose que no había ninguna diferencia.72 En contraparte, hay estudios que reflejan que pacientes con M. pneumoniae sensibles a macrólidos (MPSM), al ser tratados con los mismos, tienen una mejor evolución clínica y menor índice de complicaciones que aquellos pacientes con M. pneumoniae resistentes a macrólidos (MPRM).73^,74 Estas evidencias nos permiten replantearnos que si el uso de macrólidos no fuera de utilidad, los cursos clínicos tanto de infecciones por MPSM como MPRM deberán ser similares; precisamente en estos estudios comparativos se vislumbra el posible beneficio de los macrólidos. En la actualidad, aunque no existe una evidencia sólida que nos indique que sea necesaria una terapéutica antimicrobiana contra M. pneumoniae, en la práctica clínica se continúa su recomendación. Para cuadros graves y refractarios está bien documentada la utilidad del tratamiento con corticoesteroides.58^,62

Debido a que M. pneumoniae carece de pared celular es intrínsecamente resistente a los betalactámicos. Antes del año 2000 las infecciones por M. pneumoniae eran tratadas esencialmente con macrólidos, ya que los aislamientos clínicos con resistencia a estos antimicrobianos era muy rara.69

En el año 2001, se reportó en Japón la primera mutación en el gen 23S rRNA en M. pneumoniae, en un paciente pediátrico con neumonía; a partir de entonces, la resistencia se ha ido extendiendo a nivel mundial. Los índices de resistencia a macrólidos varían de acuerdo a la región del mundo. En Asia, se reportan frecuencias de hasta el 90%, en Europa del 1-26%, mientras que en EE.UU. y Canadá se encuentran en 13% y 12%, respectivamente.39^,40 Esto constituye un problema en el tratamiento de infecciones en pacientes pediátricos debido a que las alternativas terapéuticas como tetraciclinas, no son recomendadas para niños.75

El mecanismo molecular de la resistencia se basa en mutaciones puntuales en el dominio V de la subunidad 23S del rRNA (posiciones 2058, 2059, 2062, 2611), lo que reduce la afinidad del antibiótico al ribosoma69 y ocasionalmente también involucra mutaciones en las proteínas ribosomales L4 y L22.69^,76

Existe la evidencia de que las cepas de M. pneumoniae con resistencia a macrólidos pueden cursar con cuadros más graves y con mayor frecuencia manifestaciones extrapulmonares.74 En pacientes con cepas resistentes, las alternativas terapéuticas son quinolonas y en niños mayores de 8 años las tetraciclinas como la minociclina.77 A la fecha, no hay evidencia de resistencia a las fluoroquinolonas o a las tetraciclinas.69 En la actualidad, se estudian nuevos antimicrobianos potencialmente útiles contra cepas resistentes a macrólidos como: la lefamulina (pleuromutilina), solitromicina y nafitromicina (ketólidos), omadaciclina (aminometilciclina) y la zoliflodacina (espiropirimidinetriona).10

Las vacunas contra M. pneumoniae datan de 1965, originalmente se probaron vacunas inactivadas, documentándose adecuada producción de anticuerpos; sin embargo, se presentaron efectos adversos en algunos grupos de pacientes que inicialmente no    habían elevado anticuerpos, pero cuando posteriormente cursaban con infección por M. pneumoniae tenían cuadros más severos, lo que indicaba una posible sensibilización con la inmunización primaria.78 También se han utilizado vacunas vivas atenuadas; no obstante, las reinfecciones por M. pneumoniae eran frecuentes, por lo que no parecieron ser tan efectivas. Recientemente, se han desarrollado estrategias con vacunas basadas en antígenos, administrándose tanto a nivel intranasal como sistémicas, utilizando proteínas recombinantes inmunogénicas como la proteína de la adhesina P1, específicamente la parte C-terminal de la misma (RP14), induciendo una inmunogenicidad sólida tanto a nivel de mucosas como sistémica. También se han utilizado proteínas quiméricas de RP14 y la proteína de adhesión P30, que inducen una adecuada respuesta con producción IgA a nivel de mucosas, que además de prevenir infecciones, pudiera incluso tener un efecto para evitar la colonización.79

M. pneumoniae tradicionalmente se había considerado como agente de neumonía atípica en adolescentes y adultos, aparentemente con cursos benignos e incluso auto limitados. En la última década, ha surgido mucha información en relación a M. pneumoniae en pacientes pediátricos, por lo que empieza a haber un cambio de paradigma en los conceptos conocidos por este patógeno. En la actualidad M. pneumoniae ya se reconoce como un colonizante de la vía aérea y sabemos que no es un patógeno infrecuente como causa de neumonía, además de que no es exclusivo del adolescente y adulto, sino que incluso puede afectar niños menores de 5 años. Si bien los cursos suelen ser benignos, hay cuadros graves y complicados. M. pneumoniae cada vez empieza a tomar un papel fundamental en cuadros extrapulmonares. El diagnóstico clínico no suele cursar con datos específicos, y puede ser indistinguible de neumonías virales y bacterianas, lo que hace indispensable su evaluación por laboratorio tanto con pruebas serológicas y moleculares. Finalmente, aunque aún no queda establecido el real valor terapéutico de los antibióticos en el curso de la enfermedad, en la actualidad se siguen recomendando. En esta nueva era en que la resistencia a macrólidos es emergente, otros antibióticos aparecen como alternativas. Sin duda, se requieren más estudios prospectivos para acabar de resolver aún de los muchos interrogantes en relación a este patógeno.