El cáncer neonatal es aquel grupo de enfermedades malignas que se presentan durante las cuatro primeras semanas de vida extrauterina. Tienen una incidencia de 28/1,000,000 de recién nacidos vivos.1 Aunque los tumores neonatales son un grupo de neoplasias paradójicas, representan un gran blanco de atención de los investigadores en el área, ya que presentan un enigma respecto a su etiología, diagnóstico, pronóstico y tratamiento.1^-3 Las leucemias representan las neoplasias malignas más frecuentes en la edad pediátrica, con una incidencia de 4-5 casos por 100,000 niños; se define como una alteración citogenética que ocasiona una proliferación clonal maligna de las células precursoras de linaje linfoide o mieloide, la cual emerge de una célula madre hematopoyética aislada, permitiendo el remplazo de la hematopoyesis normal por un linfoblasto o mieloblasto. De los 7,000 niños diagnosticados por año con cáncer en EE. UU., el 10% se diagnostica durante el primer año de vida, el 2% durante el primer mes y solamente el 1% en el primer día de vida extrauterina.4^,5

Los casos de leucemias ocurren con menor frecuencia en el periodo perinatal, (menos del 1% del total de las leucemias) que en la infancia, siendo menos frecuente que otros tumores en esta etapa como el neuroblastoma. Este último se presenta hasta 19 casos por millón de recién nacidos vivos, teniendo la peculiaridad de ser la principal causa de muerte por enfermedad neoplásica en neonatos, así como presentar importantes diferencias en los hallazgos clínicos, factores biológicos, comportamiento y sobre todo respuesta al tratamiento comparada con el mismo diagnóstico en niños mayores.6

Hasta el momento no hay estadísticas nacionales. En el Cuadro 1 se muestra la experiencia en 69 años de una sola institución en México, donde las leucemias en la etapa neonatal ocuparon el sexto lugar en frecuencia.7 A nivel mundial, la incidencia de leucemias neonatales se reportan en 1 a 5 por cada millón de recién nacidos vivos.8 La experiencia en muchos países comprende periodos de 20 a 50 años presentando únicamente decenas de pacientes; siendo estas series de casos las que logran identificar la problemática y estadística de esta neoplasia, que permiten evaluar correctamente las diversas estrategias diagnósticas y terapéuticas empleadas y su impacto en el desenlace.

Describir los casos diagnosticados en el HIMFG debido a su baja frecuencia.

Se trata de un estudio retrospectivo, retrolectivo, observacional y descriptivo. Se incluyó a todos pacientes menores de 30 días a los cuales se les realizó el diagnóstico morfológico de leucemias entre el 1º de enero de 1990 y el 1º de junio del 2012 en el Hospital. Se excluyeron los casos que no contaran con la información necesaria para documentar el diagnóstico y la evolución. Se revisaron las características clínicas como edad, género, antecedentes perinatales, cuadro clínico al diagnóstico, presencia de visceromegalias, nivel de hemoglobina, leucocitos, blastos, plaquetas, deshidrogenasa láctica y ácido úrico.

Se documentó cual había sido el diagnóstico inicial de ingreso, así como el resultado del perfil para toxoplasmosis, rubeola, citomegalovirus y herpes virus (TORCH). Una vez realizado el diagnóstico de leucemia, se recabó el perfil inmunológico de la misma ya sea por inmunohistoquímica o inmunofenotipo, la presencia de alteraciones citogenéticas de alto riesgo, el cariotipo y el tratamiento recibido. Finalmente se documentó si tuvieron complicaciones y la supervivencia de los pacientes.

Se consideró un estudio sin riesgo al ser un estudio retrospectivo y se guardó la confidencialidad de los pacientes.

Durante el periodo mencionado se diagnosticaron 3,061 leucemias, de las cuales solo cinco casos (0.16%) representaron pacientes diagnosticados en la etapa neonatal. En esta serie reportamos cinco casos de leucemia neonatal, tres del sexo femenino y dos masculinos con edad media al diagnóstico de 21 días de vida, con una edad mínima de 17 días y máxima de 26 días.

La leucemia mieloide aguda fue más frecuente con tres casos. En ninguno de los casos se reportó alguna translocación o alteración citogenética de alto riesgo. En el Cuadro 2 se muestran las características clínicas, de laboratorio, la clasificación de la leucemia, el tratamiento, la supervivencia y las complicaciones de estos cinco pacientes reportados.

Analizando los resultados, tres de los cinco casos (60%) fueron leucemias mieloides y dos pacientes linfoides. Esto concuerda con la literatura internacional que reporta leucemias mieloides de un 56 a 64% y linfoides de un 21 a 38%.8^-11

Dentro de las leucemias mieloides se encontró un caso de leucemia mieloide aguda con maduración mínima (M1, por clasificación del grupo cooperativo French-American-British, FAB por sus siglas en inglés), un caso con megacarioblástica (M7) y un caso con maduración (M2). En la literatura internacional8^-12 las leucemias mieloides son monoblásticas (M5) hasta en un 50%, sin encontrar pacientes con este diagnóstico en nuestra serie. Como se ha descrito nuestro paciente con síndrome Down cursó con LMA M7. Este tipo de morfología se ha descrito también en los síndromes mieloproliferativos transitorios, diagnóstico diferencial de importancia en pacientes con síndrome de Down en la etapa neonatal.12

No se identificaron factores de riesgo ambientales o genéticos buscados intencionalmente en esta serie de casos. Los factores de riesgo descritos para leucemias en menores de un año, como son uso materno de mariguana, alcohol y dieta rica en flavonoides, no se encuentran asociados en nuestros pacientes.13^,14 Los únicos datos presentes que se describieron fueron el antecedente de exposición de los padres a pesticidas en el paciente 5; sin embargo, este factor de riesgo reportado para tumores en la etapa neonatal no se ha descrito para leucemia neonatal. Se reporta tabaquismo en los padres de los pacientes dos y cinco; sin embargo, no existe relación estrecha reportada para leucemia neonatal. No contamos con estudios genéticos dentro del abordaje de los cinco casos para establecer la participación del gen MLL y sus rearreglos, como factor de riesgo genético, el cual se encuentra bien descrito en los casos de pacientes tanto en la etapa neonatal así como en lactantes.15

A pesar de que todos nuestros pacientes se presentaron con hepatomegalia y/o esplenomegalia como datos clínicos al diagnóstico de ingreso ninguno tuvo sospecha prenatal de leucemia aguda. La presencia de hepatoesplenomegalia, hydrops fetal y/o polihidramnios son datos que apoyan a establecer sospecha diagnóstica de leucemia antenatal; puede corroborarse el diagnóstico por medio de fetoscopia y muestreo de sangre umbilical con tinción Wright-Giemsa. Al igual que los hallazgos por ultrasonografía estructural, la presencia de anemia fetal puede representar un dato de sospecha para leucemia neonatal, la cual puede diagnosticarse y vigilarse mediante Doppler de la arteria cerebral media de manera previa al nacimiento, encontrando inclusive reportes de fetos con síndrome de Down con diagnóstico prenatal de leucemia aguda desde la semana 33 de gestación por cordoscentesis.16

Dentro de la clínica para el diagnóstico se encontró que todos nuestros casos presentaron hepatoesplenomegalia, un dato clínico reportado hasta en un 80% en otras series de casos.8^-12 El diagnóstico de leucemia cutis se realizó en tres pacientes (60%), comparado con el 7.7% (cuatro pacientes de 52) reportado por Isaacs.9 Todos nuestros pacientes, tanto de leucemias mieloides como linfoides, presentaron hiperleucocitosis al diagnóstico, descrito hasta en un 85% de las leucemias linfoides y 49% de las leucemias mieloides.8^-12

En todos los pacientes se realizó diagnóstico diferencial para infecciones por el complejo TORCH, incompatibilidad a grupo y otros tipos de cánceres como neuroblastoma e histiocitosis de células de Langerhans. En el Cuadro 3 se muestran los diagnósticos diferenciales de la leucemia neonatal más frecuentes.

Cuatro pacientes recibieron manejo para lisis tumoral con alopurinol, medicamento base del tratamiento de esta complicación metabólica; sin embargo, no descrito de manera sistemática en la etapa neonatal. Solo un paciente (caso cinco) completó el ciclo para leucemias mieloides con citarabina (Ara-C), 6- mercaptopurina (6-MP), etopósido (VP-16), doxorrubicina y metotrexate (ATEDoxNOPHO al 50%) con remisión documentada por aspirado de médula ósea. Durante su seguimiento por consulta externa de oncología se reportó un nuevo aspirado de médula ósea en remisión posterior al cual los padres rechazaron el tratamiento de mantenimiento y se pierde su seguimiento. Regresa a la edad de tres años refiriéndose biometrías hemáticas normales hasta ese momento. Existen casos reportados en todas las edades de pacientes que después de entrar en remisión pueden tener supervivencias prolongadas.

Con estos datos obtenemos una supervivencia global del 20%, y del 33% al incluir únicamente leucemias mieloides agudas. En la literatura internacional se describe una supervivencia para las linfoides de menos del 10%, y para las mieloides en un 25%.8^-12 Es difícil comparar la información debido a que se trata de una serie de casos.

En México existen dos publicaciones reportando leucemias neonatales. Rendón-García y colaboradores17 describen dos casos en 27 años en el Hospital Infantil de Sonora, una LMA M4 con Síndrome de Down y una LMA indiferenciada. Por su parte, Miranda del Olmo y colaboradores18 reportan una leucemia linfoblástica aguda L2 en un paciente con síndrome de Down. No se reporta supervivencia de ninguno de los pacientes. En el Cuadro 4 se resumen los casos reportados de leucemias en el neonato en México. Esta información nos muestra la dificultad del diagnóstico de esta patología. Estos datos podrían permitir que en este grupo etario donde los síntomas son tan inespecíficos se aumente la sospecha diagnóstica de leucemia y mejore su pronóstico a mediano plazo.

La leucemia neonatal es un padecimiento poco frecuente, con un pronóstico sombrío, el cual puede mejorar con el diagnóstico oportuno. El impacto en el desenlace de estos pacientes se logrará al poder considerar la sospecha diagnóstica y confirmación prenatal, así como la instauración de un manejo agresivo con quimioterapia de forma temprana, lo que traduce la importancia del manejo con quimioterapia combinada pero además la terapia de soporte (hemoderivados, antimicrobianos, antifúngicos, nutricional, etc.) mejorando las posibilidades de supervivencia.

Ante el caso de un paciente con sospecha de leucemia aguda neonatal, siempre se deben tener presentes diagnósticos diferenciales, sobre todo del tipo infeccioso y hematológico, sin retrasar el abordaje diagnóstico de leucemia.

Esta es la serie más grande de leucemias neonatales reportada en México y la única donde se logró la administración completa del tratamiento con quimioterapia, que permitió la supervivencia de un paciente. Se trata de una serie de casos lo cual conlleva deficiencias metodológicas importantes, pero es el antecedente para proponer un ensayo clínico nacional dada la baja frecuencia de la enfermedad.