apmActa pediátrica de MéxicoActa pediatr.
Méx0186-23912395-8235Instituto Nacional de Pediatría10.18233/APM38No6pp412-4261509ARTÍCULO DE REVISIÓNCambiando los paradigmas de la infección por M.
pneumoniae en pediatríaChanging the paradigms of M. pneumoniae infection
in pediatricsMerida-VieyraJ13Aquino-AndradeA1Ribas-AparicioRM3De Colsa-RaneroA12Instituto Nacional de PediatríaLaboratorio de Microbiología
MolecularMexicoLaboratorio de Microbiología Molecular,
Instituto Nacional de Pediatría.Instituto Nacional de PediatríaDepartamento de Infectología
PediátricaMexicoDepartamento de Infectología Pediátrica,
Instituto Nacional de Pediatría.Instituto Politécnico NacionalEscuela Nacional de Ciencias
BiológicasLaboratorio de Producción y Control de
BiológicosMexicoLaboratorio de Producción y Control de
Biológicos. Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico
Nacional.Instituto Politécnico NacionalCorrespondencia De Colsa-Ranero A.
agustin.decolsa@infecto.mxNov-Dec2017386412426210620177092017Este es un artículo publicado en acceso abierto (Open Access) bajo la
licencia Creative Commons Attribution, que permite su uso, distribución y
reproducción en cualquier medio, sin restricciones siempre que el trabajo
original sea debidamente citado.Resumen
La neumonía atípica es un término que originalmente se utilizó en pacientes
adultos que presentaban neumonías de curso atípico, generalmente leves y de
evolución benigna, que eran causadas por agentes como: Mycoplasma
pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae y Legionella
pneumophila.
En población pediátrica la presentación, tanto clínica como epidemiológica, de
las neumonías por M. pneumoniae merece una especial atención ya
que no siempre son cursos benignos y pueden existir numerosos cuadros
extrapulmonares asociados; el proceso diagnóstico es complejo y poco diferencial
de otros agentes etiológicos.
Recientemente ha llamado la atención la emergencia de la resistencia a macrólidos
en algunos países del mundo, por lo que existen controversias respecto al
tratamiento. Estudios numerosos realizados a nivel mundial, particularmente
derivados de países asiáticos, han generado nueva información en relación al
comportamiento biológico, clínico, epidemiológico, radiológico y respuesta
terapéutica de M. pneumoniae en pacientes pediátricos.
Abstract
Atypical pneumonia is a term that was used originally in adult patients who had
atypical pneumonia symptoms, usually with mild and benign courses, and were
caused by agents such as Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila
pneumoniae and Legionella pneumophila. In
pediatric patients, the clinical and epidemiological aspects of M.
pneumoniae pneumonia need special attention, because in some cases
do not have benign courses and sometimes they have extrapulmonary
manifestations. The diagnostic approach is complex and doing a differential
diagnosis from other etiological agents is complicated. Recently, the emergence
of macrolide resistance in some countries has been alarming. There are
controversies regarding antibiotic treatment. Worldwide, several studies,
particularly from Asian countries, had shown new data regarding the biological,
clinical, epidemiological, radiological and therapeutic response of M.
pneumoniae in pediatric patients.
Mycoplasma pneumoniae es el microorganismo vivo más pequeño que
infecta al humano. Clásicamente se había asociado al desarrollo de neumonía atípica;
sin embargo, con la disponibilidad de métodos moleculares, se conoce que participa
como colonizador de la vía aérea, pero también como patógeno de numerosos cuadros
tanto pulmonares como extrapulmonares, siendo los cuadros más frecuente los
neurológicos, hematológicos y cutáneos. Epidemiológicamente estaba asociado a
cuadros principalmente en los adolescentes y adultos, en la actualidad se sabe que
puede infectar a niños menores de 5 años, incluso condicionando cuadros graves y
mortales. Su diagnóstico a través de laboratorio no está disponible en la mayoría de
los centros hospitalarios y la interpretación de resultados puede ser compleja. En
las últimas décadas se ha reportado un importante incremento en la resistencia de
M. pneumoniae a los macrólidos, que son el tratamiento de
elección en pediatría. Es importante que el clínico, principalmente el pediatra,
conozca la epidemiología, el papel patogénico, la presentación clínica, la
metodología diagnóstica disponible y los aspectos terapéuticos de M.
pneumoniae.
OBJETIVO
Actualizar al médico pediatra en los recientes aspectos epidemiológicos,
microbiológicos, clínicos, de laboratorio e imagen, así como consideraciones
terapéuticas en las infecciones respiratorias por Mycoplasma
pneumoniae en pacientes pediátricos.
GENERALIDADES
M. pneumoniae pertenece al género Mycoplasma, clase
Mollicutes, en la cual se incluyen cuatro órdenes, cinco
familias, ocho géneros y cerca de 200 especies que se han aislado de humanos,
animales vertebrados, artrópodos y plantas. Entre estas especies se han descrito
cinco más de importancia clínica: M. hominis, M. genitalium, M. fermentans,
Ureaplasma urealyticum y U. parvum, que ocasionan
enfermedades al ser humano, ya sea como patógeno principal u oportunista.1
M. pneumoniae es la bacteria más pequeña que existe. Su tamaño
oscila entre 1 mm de longitud y 0.1-0.2 mm de ancho, representa apenas el 5% de una
bacteria típica (Escherichia coli). No es posible observarlo al
microscopio óptico y no produce turbidez visible en medios de cultivo líquidos. Esta
bacteria carece de pared celular, por lo tanto, no puede teñirse por la técnica de
Gram y es resistente a la acción de los antibióticos betalactámicos. No es posible
clasificarla como coco o bacilo debido a su pleomorfismo. No se encuentra de forma
libre en la naturaleza debido a su total dependencia de un huésped que suplemente
los nutrientes esenciales.2
EPIDEMIOLOGÍA
M. pneumoniae es un patógeno que infecta exclusivamente a humanos y
es causante de infecciones del tracto respiratorio superior e inferior. Afecta
principalmente a pacientes entre 5-20 años, pero puede presentarse en personas de
todas las edades.3
Diferentes estudios han demostrado que de los pacientes con neumonía adquirida en la
comunidad causada por M. pneumoniae, entre un 20 a 70% son menores
de cinco años.4-8
Suele ser endémico, presentándose ciclos epidémicos cada 3-7 años.3 La mayoría de los brotes se presentan en
comunidades cerradas, como bases militares, escuelas, campamentos de verano,
comunidades religiosas y hospitales. Se ha descrito que parece no haber relación
entre el clima, estación del año y ubicación geográfica con la infección por
M. pneumoniae, por lo que se considera de distribución
universal. Sin embargo, en los EE.UU. la mayoría de los brotes han ocurrido a
finales del verano y principios del otoño.9 En
Japón se ha reportado una correlación entre el incremento de temperatura y las
infecciones por M. pneumoniae, lo que puede explicar el incremento
de casos en los meses cálidos del año.10 En
el mundo se reportan frecuencias que van desde 0.74 hasta 43.8% (Figura 1).11-36
Epidemiología de M. pneumoniae.
Se muestra la prevalencia de este microorganismo en pacientes pediátricos
alrededor del mundo. En México no existe información que documente la
implicación de M. pneumoniae como agente causal de
neumonía.6-8,11-36
La aparición de ciclos epidémicos puede deberse a la circulación de diferentes
genotipos de M. pneumoniae (variación en la adhesina P1). En Japón,
entre 1995 y 2001, M. pneumoniae tipo 2 fue el principal causante
de infecciones; sin embargo, para el periodo 2002-2005 el tipo 1 fue el más
prevalente.37 En Rusia, en el 2013, se
presentó un brote por M. pneumoniae tipo 2c que incluyó 26
pacientes pediátricos y sus contactos.38 Esta
variación en la circulación de diferentes tipos de M. pneumoniae
impide el desarrollo de una respuesta inmune protectora en la población.
El periodo de incubación de M. pneumoniae es de 2-3 semanas, con un
rango de 1-4 semanas. M. pneumoniae puede excretarse desde 2-8 días
previos a la sintomatología, alcanzando un pico de excreción de 7-10 días y se
extiende a 4-6 semanas o más. Se estima que alrededor del 3-10% de los niños con
infección por M. pneumoniae desarrollarán neumonía, y de estos,
menos del 5% necesitarán hospitalización.39
De los pacientes hospitalizados, hasta un 10% ingresa a unidad de cuidados
intensivos (UCI).40
PORTADORES ASINTOMÁTICOS
M. pneumoniae puede estar presente en el tracto respiratorio de
portadores asintomáticos. En Holanda se detectó a M. pneumoniae en
el 21% de niños sanos sin síntomas respiratorios. En este mismo estudio se observó
que M. pneumoniae puede estar presente en el tracto respiratorio
sin causar enfermedad hasta por un periodo de cuatro meses.41
En un estudio realizado en EE.UU. se reportó el 56% de niños sanos con M.
pneumoniae y se describieron frecuencias de portadores del 6.7 al 13%
durante la investigación de un brote. Debido a una respuesta inmune protectora de
corta duración, M. pneumoniae puede persistir en el organismo
después de la resolución de los síntomas. Además, los antibióticos utilizados en el
tratamiento (macrólidos y tetraciclinas) son agentes bacteriostáticos, lo que puede
contribuir al estado de portador.10
FISIOPATOLOGÍA
Los principales mecanismos de patogenicidad de M. pneumoniae los
podemos clasificar en: mecanismos de citoadherencia y mecanismos de citotoxicidad e
inflamación.
Mecanismos de citoadherencia
M. pneumoniae infecta predominantemente el epitelio columnar
ciliado respiratorio de la mucosa de todo el tracto respiratorio, para ello
utiliza un organelo muy especializado que consiste en una serie de proteínas de
adhesión, así como algunas otras accesorias de citoadhesión, las cuales son su
principal factor de virulencia ya que las bacterias que pierden esta
característica de adherencia son avirulentas. La adhesina P1 es el principal
factor de adherencia, es una proteína transmembranal que se encuentra en la
punta del organelo de adhesión, además de favorecer la citoadherencia al
epitelio respiratorio favorece la movilidad de M. pneumoniae
por deslizamiento.42
La segunda adhesina más importante es la P30, una proteína transmembranal, que se
encuentra en forma de aglomerados en la punta del organelo de adhesión, también
está involucrada en la movilidad por deslizamiento y coordina la división
celular. Existen diversas proteínas accesorias de adhesión como las proteínas de
alto peso molecular (HMW-1, HMW-2 y HMW-3); proteína A, proteína B y proteína-C,
P65 y P116; todas ellas completan la adhesión del organelo al epitelio
respiratorio. Estas proteínas pueden ser blancos terapéuticos e incluso ser
antígenos para la elaboración de vacunas. La fusión de M.
pneumoniae a las membranas de las células del epitelio
respiratorio, podrían ser un factor crucial en la internalización de este
patógeno, esto explicaría las infecciones latentes e incluso crónicas, por la
evasión del sistema inmune.42 Al parecer,
la gravedad de la enfermedad tiene una relación directa con el daño a nivel
ciliar.43
Mecanismos de citotoxicidad e inflamación
Debido a que M. pneumoniae carece de pared celular, no contiene
antígenos estimulantes, como es el lipopolisacárido capsular, peptidoglicanos o
ácido teicoico. M. pneumoniae causa daño a través de dos vías:
la primera, el estrés oxidativo por la formación de radicales libres como el
peróxido de hidrógeno y el superóxido que dañan al epitelio y los cilios, y la
segunda es la respuesta inflamatoria condicionada por la cascada de las
citoquinas proinflamatorias.44
M. pneumoniae activa los receptores de patrones de
reconocimiento (PRR) a través de diferentes receptores
Toll-like (TLR-1, TLR-2, TLR-6), activando el factor de
transcripción nuclear kb (NF-kb), que es un regulador clave en la activación de
la cascada proinflamatoria, principalmente a través de la producción de IL-1b,
IL-8 y TNF-a. Se han reportado niveles elevados de IL-18 en la fase aguda de la
neumonía por M. pneumoniae, sugiriendo el rol de citoquinas vía
Th1; sin embargo, otros reportes describen una polarización hacia Th2.45
La denominada toxina CARDS (acrónimo por sus siglas en inglés de
Community Acquired Respiratory Distress Syndrome) es una
toxina vacuolizante y ribosilante de ADP; presenta homología con la subunidad S1
de la toxina pertussis, la cual tiene una alta afinidad al surfactante-A a nivel
alveolar.46 En modelos animales
induce una respuesta proinflamatoria en el tracto respiratorio, estimula la
producción de IL-1, IL-6, IL-12 y TNF-a e incrementa la expresión de la
respuesta inflamatoria vía Th2, con producción predominante de las citoquinas
IL-4, IL-3 y de las quimoquinas CCL-7 y CCL-32. También la toxina CARDS produce
inflamación a través de la regulación del inflamosoma, que es un complejo
multiprotéico localizado a nivel citoplasmático y es el responsable de la
activación de la enzima caspasa-1, la cual a su vez activa el paso de pro-IL-1b
a IL-1b.42,46
También se han reconocido más de 30 lipoproteínas de M.
pneumoniae que poseen potentes propiedades inflamatorias, como son
la N-ALP1/N-ALP2 y la F0F1-ATPasa, que también activan el NF-kb, vía TLR-1,
TLR-2 y TLR-6, que ocasionan movilización y reclutamiento de linfocitos y
neutrófilos a nivel pulmonar, produciendo inflamación.45
Desde el punto de vista histopatológico hay ulceración y descamación de la mucosa
respiratoria, con destrucción del epitelio ciliado. Se produce un exudado
inflamatorio que contiene fibrina, infiltrado mononuclear con linfocitos y
monocitos, así como la presencia de polimorfonucleares. A nivel alveolar hay
edema con infiltración de linfocitos, células mononucleares, células plasmáticas
e incluso eritrocitos. Este edema e infiltrado celular suelen extenderse al
espacio intersticial, observándose regiones con franca congestión y
hemorragia.47
La enfermedad causada por M. pneumoniae se da por invasión
directa o por reacción inmunológica. A través de estudios de PCR se ha detectado
el DNA de M. pneumoniae en diversos líquidos y tejidos: sangre,
líquido pleural, líquido pericárdico, líquido articular y líquido
cefalorraquídeo; así como de oído medio, riñón, cerebro, piel (en lesiones
cutáneas), hígado, bazo y ganglios, entre otros.47
INMUNIDAD CONTRA M. pneumoniae
La respuesta inmune contra M. pneumoniae depende del estado
inmunológico del huésped, impactando directamente en la gravedad del cuadro y la
aparición de manifestaciones extrapulmonares. La infección por M.
pneumoniae produce respuesta innata involucrando macrófagos,
mastocitos, neutrófilos y células NK, así como una respuesta adaptativa con
anticuerpos tipo IgA, IgM e IgG.48 Además,
hay una adecuada respuesta celular con linfocitos B y T. Al parecer, la respuesta
humoral no condiciona protección contra reinfecciones; sin embargo, el efecto
neutralizante de los anticuerpos podría ser importante para la contención en la
infección aguda, ya que pacientes con deficiencias humorales pueden cursar con
cuadros más graves o prolongados, además de tener más riesgo para manifestaciones
extrapulmonares, particularmente a nivel neurológico.10
El papel de los macrófagos parece ser vital en controlar la infección a nivel
pulmonar, ya que interviene en la opsonización y depuración del patógeno. La
activación de macrófagos depende de los receptores Toll-like,
particularmente el TLR2.49 En relación al
perfil de citoquinas, no hay una clara polarización hacia una respuesta Th1 o
Th2;50 por una parte predomina la
producción de IL-8 e IL-18, en donde la IL-8 es un potente reclutador de
neutrófilos, mientras que la IL-18 se encarga de activar a los linfocitos T. Los
mastocitos a su vez son productores de IL-4/IF-g, siendo inductor de la producción
de citoquinas por los macrófagos, leucocitos periféricos y a nivel del epitelio
respiratorio.10 La producción de
citoquinas y la activación linfocítica por una parte puede eliminar a M.
pneumoniae, o bien, causar exacerbaciones por hipersensibilidad
inmunológica, agravando el daño del epitelio respiratorio y espacio alveolar.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El término de “neumonía atípica” fue acuñado desde la década de 1930, incluso antes
de que se determinara su etiología; se le designó de esa manera ya que contrastaba
con los datos de neumonía más grave como eran fiebre alta, importante ataque al
estado general y estado tóxico, que se observaban clásicamente con las neumonías por
agentes piógenos como Streptococcus pneumoniae y
Staphylococcus aureus. Más adelante también se le llamó la
“neumonía del caminante”, debido a la poca afección sistémica aparente y relativo
buen estado general del paciente.45
M. pneumoniae causa infecciones del tracto respiratorio tanto
superior como inferior siendo la neumonía el cuadro de mayor impacto clínico y
epidemiológico. La mayoría de las infecciones por M. pneumoniae
generalmente son leves y auto limitadas; sin embargo, en la actualidad se reconoce
que puede ocasionar cuadros graves y refractarios como neumonía fulminante, neumonía
necrotizante y desarrollo del síndrome de dificultad respiratoria del adulto
(SDRA).51 También se ha asociado a otras
infecciones del tracto respiratorio superior como: faringitis, bronquitis,
laringotraqueítis, rinosinusitis, otitis media, miringitis y bronquiolitis.52 Además, causa una gran variedad de
infecciones extrapulmonares que afectan prácticamente a cualquier órgano.53
Habitualmente, el cuadro clínico por M. pneumoniae inicia como una
infección de vía aérea superior que suele ser similar a la de un cuadro viral; sin
embargo, son poco frecuentes los datos de rinitis, sinusitis y
laringotraqueobronquitis.10,53 La presencia de
fiebre se ha documentado entre un 38-100%.4,7,34 La faringitis por M.
pneumoniae se reporta entre un 12-24% de las faringitis
no-estreptocóccicas.4,54
La afección bronquial y traqueobronquial es muy frecuente, observándose en un 70-80%
de los casos, es por ello que la tos no productiva y prolongada caracteriza estas
infecciones. La linfadenopatía no es un hallazgo frecuente. La exploración pulmonar
puede ser incluso normal o haber hipoventilación. En el 60% de los casos no se
documentan estertores, mientras que 33% pueden tener estertores tardíos de
despegamiento.4,55
En relación a la presencia de sibilancias existen controversias, algunos estudios
muestran que se presentan en 20-64% de los casos,4,31 y por otra parte
existen reportes que señalan que la ausencia de sibilancias es más compatible con
infecciones por M. pneumoniae.
En una revisión que agrupó siete estudios e incluyó 1,491 niños y adolescentes, se
evidencia que no puede hacerse el diagnóstico de M. pneumoniae
basado únicamente en el contexto clínico. En dos de estos estudios se encontró que
el dolor torácico es más frecuente en neumonías con M. pneumoniae;
sin embargo, este es un dato que no puede ser referido por niños menores.56 Lo mismo pasa con la cefalea, que al parecer
ha resultado ser más frecuente en las infecciones por M.
pneumoniae;34 sin embargo, niños
menores pueden no manifestarla tan claramente. También se ha documentado que los
pacientes con M. pneumoniae pueden cursar con vómito (13-28%),
dolor abdominal en 15% y diarrea hasta un 10%.7,34 A pesar de contar
con esta variedad de signos y síntomas, basándose exclusivamente en la presentación
clínica no pueden identificarse los cuadros neumónicos por M.
pneumoniae y diferenciarlos de otros agentes como virus o bacterias
piógenas.4,10,31
Existe una asociación entre la infección por M. pneumoniae y asma;
sin embargo, los diferentes estudios demuestran ciertas discordancias en la
participación de este patógeno, encontrándose tasas tan bajas como 3-6.6% en niños
hospitalizados por asma y en otro extremo tasas tan elevadas como 29% en niños con
cuadros iniciales con sibilancias y hasta 48-64% en niños con sibilancias
recurrentes.31 Uno de los estudios más
extensos buscando la asociación de asma e infección por M.
pneumoniae se llevó a cabo en Taiwán, en donde se reclutaron 1,591
niños con infección por M. pneumoniae comparados con 6,364
controles, en este estudio se encontró un mayor desarrollo de asma cuando se cursaba
con infección por M. pneumoniae.57
Los cuadros graves y fatales suelen ocurrir principalmente en pacientes jóvenes y
adultos, la neumonía fatal por M. pneumoniae se estima que es entre
0.5 y 2% de los casos; sin embargo, hay estudios en los que también está reportado
que los cuadros graves se presentan con mayor frecuencia en pacientes menores de 5
años. El derrame pleural se observa entre el 10-34%.7 Si bien la mayoría de las muertes se asocia a cuadros respiratorios
como neumonía fulminante, neumonía necrotizante y desarrollo de SDRA, también se han
reportado cuadros fatales sin componente neumónico, como puede ser la miocarditis,
encefalitis, tromboembolismo pulmonar, entre otras.58
COMPLICACIONES EXTRAPULMONARES
Las infecciones respiratorias causadas por M. pneumoniae se pueden
complicar con manifestaciones extrapulmonares hasta en un 25% de los casos,
afectando principalmente sistema nervioso, piel y mucosas, sistema hematológico,
sistema cardiovascular, sistema osteoarticular, entre otros. Estas complicaciones
pueden incluso ocurrir aún sin la presencia de neumonía.42 Las complicaciones extrapulmonares pueden clasificarse de
acuerdo a los tres posibles mecanismos de patogenicidad de M.
pneumoniae:53 invasión directa
de la bacteria al sitio anatómico específico, generando una respuesta inflamatoria
local; lesión indirecta en donde la bacteria no está presente, pero se ha
desencadenado una respuesta inmunológica contra la bacteria, generando complejos
inmunes o autoinmunidad, y oclusión vascular que ocasiona isquemia, derivada de una
lesión directa o indirecta por M. pneumoniae.
En el Cuadro 1 se muestran las
diferentes complicaciones extrapulmonares ocasionadas por M.
pneumoniae.53,59
Glomerulonefritis, nefropatía por IgA, embolismo de arteria renal,
priapismo
Misceláneas
Enfermedad de Kawasaki'mononucleosis infecciosa
COINFECCIÓN CON OTROS PATÓGENOS
La participación de otros patógenos durante la infección de M.
pneumoniae ha sido ampliamente discutida. Se ha descrito la coinfección
entre un 50-90%.40,60 En un estudio multicéntrico en EE.UU., que
reunió 171 pacientes pediátricos con infección por M. pneumoniae,
se documentó que en un 65% de los pacientes existía coinfección con otros patógenos,
siendo el 38% de los casos con bacterias piógenas como Haemophilus
influenzae, S. pneumoniae, S. aureus, Moraxella catarrhalis y
Streptococcus pyogenes; mientras que los agentes virales se presentaron
en un 7.6%, siendo los rinovirus y los coronavirus los agentes más frecuentes. La
coinfección mixta con virus y bacterias se documentó en un 20%.40
Es importante comentar que la codetección no implica coinfección a nivel pulmonar,
muchos de estos microorganismos en tracto naso-oro-faríngeo son considerados
colonizantes, pero potencialmente patógenos; detectarlos en estos sitios no indica
que sean responsables del cuadro infeccioso, por lo que el hallazgo puede ser
clínicamente irrelevante. Esta asociación aún no es clara, por lo que se requieren
estudios prospectivos con identificación de los diversos patógenos en lavados
broncoalveolares en pacientes con neumonía.
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS1. Estudios de imagen
No existe un patrón radiológico característico en general que se correlacione con
la información clínica. En las radiografías de tórax, lo descrito
tradicionalmente son patrones intersticiales difusos bilaterales, opacidades
reticulares, así como opacidades en parche, que cuando son bilaterales, suelen
estar cerca del hilio o en lóbulos inferiores. Los infiltrados focales, como
consolidación, el derrame pleural y adenopatía hiliar, se observan con menor
frecuencia.61
En una extensa serie de 1,280 casos pediátricos con neumonía por M.
pneumoniae, que fueron evaluados con TAC pulmonar, se documentó con
mayor precisión que el 54% de las lesiones eran unilaterales, mientras que el
46% fueron bilaterales. Los patrones tomográficos fueron diversos, predominando
las opacidades extensas en parche (86%); con menos frecuencia los infiltrados en
patrón moteado, así como imagen en vidrio despulido. Otro hallazgo significativo
fue que en un 77% se encontró engrosamiento de las paredes bronquiales. El
derrame pleural se documentó en un 11%, mientras que la adenopatía mediastinal
en un 10%.61 También se ha encontrado que
en cuadros más graves y refractarios se observan más las consolidaciones
segmentaria-lobar (50-62%), así como incremento en el derrame pleural hasta el
22%.51
2. Biometría hemática
Al parecer no tiene hallazgos específicos, no es frecuente el desarrollo de
leucocitosis, y normalmente el recuento diferencial de leucocitos suelen no
tener un predominio; incluso, los cuadros de neumonías graves y complicadas no
han mostrado cambios significativos en los recuentos hemáticos.9 No obstante, si se ha reportado elevación
de la proteína C reactiva en cuadros refractarios.51
Algunos estudios han demostrado también que la BH no tiene diferencias
significativas en comparación con neumonías ocasionadas por otros
patógenos.34 Un hallazgo relevante es
que se ha documentado que la elevación de la deshidrogenasa láctica (DHL) puede
ser un biomarcador predictivo de la gravedad de la neumonía por M.
pneumoniae, ya que en pacientes tanto pediátricos como adultos los
niveles de DHL se correlacionan con el desarrollo de neumonía fulminante.58,62
3. Serología
Las pruebas serológicas incluyen crioaglutininas, fijación de complemento y
ensayos inmunoenzimáticos; estos últimos, es el más utilizado para el
diagnóstico de M. pneumoniae.
a) Crioaglutininas
La formación de crioaglutininas es la primera respuesta humoral que se
observa frente a la infección por M. pneumoniae. Aparecen
entre la primera y segunda semana y desaparecen de dos a tres meses después.
No son un buen indicador de infección, debido a que solo se presentan en el
50-60% de los casos. Los resultados falso-positivos son frecuentes; se
observan reacciones cruzadas con el virus Epstein-Barr, Citomegalovirus,
Klebsiella pneumoniae, Treponemapallidum, virus de la influenza, Adenovirus y L.
pneumophila.63
b) Inmunoensayo enzimático (ELISA)
El ELISA es el método inmunológico más utilizado para el diagnóstico de
infección por M. pneumoniae. Permite la detección de IgM,
IgG e IgA. Tiene una mayor sensibilidad, en comparación con el cultivo, para
detectar la infección por M. pneumoniae en la fase aguda.
Además, tiene la ventaja de ser cualitativa o cuantitativa, no requerir
equipo especializado y utilizar pequeños volúmenes de suero.64 La IgM aparece entre 7-10 días
después del inicio de la infección y sus niveles son más altos en la primera
infección que en las subsecuentes. Los niveles de IgG son detectables
aproximadamente en la quinta semana y pueden persistir por varios años
después de una infección aguda.8 Para
un diagnóstico adecuado es necesario colectar suero en la fase aguda y en la
fase de convalecencia. Un incremento de cuatro veces o más en el título de
anticuerpos indica una infección reciente.65
El inconveniente de utilizar IgM como marcador de infección aguda en niños
radica en que pacientes menores de 6 meses pueden no producir IgM. Otra
importante limitación de la serología para el diagnóstico de infección aguda
por M. pneumoniae radica en una inadecuada producción de
anticuerpos en algunas infecciones o una respuesta inmune humoral deficiente
como resultado de alguna inmunosupresión. Resultados falso-negativos pueden
ocurrir si el suero es colectado después de la administración del
tratamiento con antimicrobianos.66
4. Diagnóstico de microbiológico
El diagnóstico de la infección por M. pneumoniae es difícil,
debido a que es un microorganismo de crecimiento lento (difícil cultivo), la
considerable seroprevalencia entre la población y la presencia de portadores
asintomáticos.67 Este diagnóstico se
basa principalmente en cultivo y detección de ácidos nucleicos.
a) Cultivo
El cultivo es considerado el estándar de oro para el diagnóstico de infección
por M. pneumoniae. Las muestras disponibles para cultivo
incluyen exudado faríngeo, esputo, aspirado nasal o traqueal, lavado
bronquioalveolar o líquido pleural.52
Se recomienda utilizar un medio de transporte adecuado, como caldo soya
tripticaseína con 0.5% de albumina sérica bovina para evitar la desecación.
El tiempo entre la toma de muestra y el envío al laboratorio no debe ser
mayor a cuatro horas. Si no es posible el transporte inmediato al
laboratorio, las muestras pueden almacenarse a 4°C. Sin embargo, el
crecimiento de M. pneumoniae es lento (de tres a seis
semanas) y difícil debido a sus altos requerimientos nutricionales (adición
de suero al medio de cultivo) por lo que no es recomendable para el
diagnóstico de rutina. El cultivo se reserva para la tipificación molecular
de los aislamientos y realizar pruebas de sensibilidad a
antimicrobianos.65
b. Detección de ácidos nucleicos
El primer reporte de la PCR (por sus siglas en inglés polymerase
chain reaction) para la detección de M.
pneumoniae en muestras clínicas fue en 1989. Desde entonces se
han publicado varios reportes que utilizan diferentes blancos genéticos como
el gen que codifica al 16S rRNA, el gen p1, el operón de la
ATPasa, tuf, parE, dnaK, pdhA, repMp1 y el gen
CARDS.9,68 Las
ventajas de la PCR sobre el cultivo y la serología radican en una mayor
sensibilidad, completar el proceso de la muestra en un solo día, la
obtención de un resultado positivo en menor tiempo en comparación con la
serología y el requerimiento de una sola muestra en la cual M.
pneumoniae no necesariamente debe estar viable.66 Las muestras clínicas disponibles
para la prueba de PCR incluyen secreciones orofaríngeas y nasofaríngeas,
esputo, lavado traqueobronquial y biopsia de pulmón.65 Se ha sugerido que el uso de la PCR en combinación
con la serología puede proporcionar un mejor diagnóstico y puede ayudar a
distinguir entre colonización e infección verdadera.9
TRATAMIENTO
Los antibióticos con actividad contra M. pneumoniae son los
macrólidos, los ketólidos, las tetracilinas y las fluoroquinolonas.69 En adultos, los macrólidos, las
fluoroquinolonas y las tetraciclinas son los tratamientos de elección y en pacientes
pediátricos únicamente los macrólidos. Aún es desconocido el valor terapéutico del
uso de antibióticos en niños hospitalizados con neumonía por M.
pneumoniae. En la actualidad se cuestiona la verdadera utilidad de los
antibióticos para el tratamiento de M. pneumoniae.70
Una revisión sistemática de 17 estudios no encontró significancia estadística en el
beneficio del uso de antibióticos en aquellos pacientes con infección respiratoria
baja por M. pneumoniae.71 De
manera similar, en una revisión que involucró siete estudios con 1,912 niños con
infección del tracto respiratorio inferior por M. pneumoniae, se
analizó la respuesta clínica de pacientes tratados con esquemas de antibióticos
basados en macrólidos, comparada con esquemas que no incluían macrólidos,
encontrándose que no había ninguna diferencia.72 En contraparte, hay estudios que reflejan que pacientes con
M. pneumoniae sensibles a macrólidos (MPSM), al ser tratados
con los mismos, tienen una mejor evolución clínica y menor índice de complicaciones
que aquellos pacientes con M. pneumoniae resistentes a macrólidos
(MPRM).73,74 Estas evidencias nos permiten replantearnos
que si el uso de macrólidos no fuera de utilidad, los cursos clínicos tanto de
infecciones por MPSM como MPRM deberán ser similares; precisamente en estos estudios
comparativos se vislumbra el posible beneficio de los macrólidos. En la actualidad,
aunque no existe una evidencia sólida que nos indique que sea necesaria una
terapéutica antimicrobiana contra M. pneumoniae, en la práctica
clínica se continúa su recomendación. Para cuadros graves y refractarios está bien
documentada la utilidad del tratamiento con corticoesteroides.58,62
RESISTENCIA ANTIMICROBIANA
Debido a que M. pneumoniae carece de pared celular es
intrínsecamente resistente a los betalactámicos. Antes del año 2000 las infecciones
por M. pneumoniae eran tratadas esencialmente con macrólidos, ya
que los aislamientos clínicos con resistencia a estos antimicrobianos era muy
rara.69
En el año 2001, se reportó en Japón la primera mutación en el gen 23S rRNA en
M. pneumoniae, en un paciente pediátrico con neumonía; a partir
de entonces, la resistencia se ha ido extendiendo a nivel mundial. Los índices de
resistencia a macrólidos varían de acuerdo a la región del mundo. En Asia, se
reportan frecuencias de hasta el 90%, en Europa del 1-26%, mientras que en EE.UU. y
Canadá se encuentran en 13% y 12%, respectivamente.39,40 Esto constituye
un problema en el tratamiento de infecciones en pacientes pediátricos debido a que
las alternativas terapéuticas como tetraciclinas, no son recomendadas para
niños.75
El mecanismo molecular de la resistencia se basa en mutaciones puntuales en el
dominio V de la subunidad 23S del rRNA (posiciones 2058, 2059, 2062, 2611), lo que
reduce la afinidad del antibiótico al ribosoma69 y ocasionalmente también involucra mutaciones en las proteínas
ribosomales L4 y L22.69,76
Existe la evidencia de que las cepas de M. pneumoniae con
resistencia a macrólidos pueden cursar con cuadros más graves y con mayor frecuencia
manifestaciones extrapulmonares.74 En
pacientes con cepas resistentes, las alternativas terapéuticas son quinolonas y en
niños mayores de 8 años las tetraciclinas como la minociclina.77 A la fecha, no hay evidencia de resistencia a las
fluoroquinolonas o a las tetraciclinas.69 En
la actualidad, se estudian nuevos antimicrobianos potencialmente útiles contra cepas
resistentes a macrólidos como: la lefamulina (pleuromutilina), solitromicina y
nafitromicina (ketólidos), omadaciclina (aminometilciclina) y la zoliflodacina
(espiropirimidinetriona).10
VACUNAS CONTRA M. pneumoniae
Las vacunas contra M. pneumoniae datan de 1965, originalmente se
probaron vacunas inactivadas, documentándose adecuada producción de anticuerpos; sin
embargo, se presentaron efectos adversos en algunos grupos de pacientes que
inicialmente no habían elevado anticuerpos, pero cuando posteriormente cursaban
con infección por M. pneumoniae tenían cuadros más severos, lo que
indicaba una posible sensibilización con la inmunización primaria.78 También se han utilizado vacunas vivas
atenuadas; no obstante, las reinfecciones por M. pneumoniae eran
frecuentes, por lo que no parecieron ser tan efectivas. Recientemente, se han
desarrollado estrategias con vacunas basadas en antígenos, administrándose tanto a
nivel intranasal como sistémicas, utilizando proteínas recombinantes inmunogénicas
como la proteína de la adhesina P1, específicamente la parte C-terminal de la misma
(RP14), induciendo una inmunogenicidad sólida tanto a nivel de mucosas como
sistémica. También se han utilizado proteínas quiméricas de RP14 y la proteína de
adhesión P30, que inducen una adecuada respuesta con producción IgA a nivel de
mucosas, que además de prevenir infecciones, pudiera incluso tener un efecto para
evitar la colonización.79
CONCLUSIONES
M. pneumoniae tradicionalmente se había considerado como agente de
neumonía atípica en adolescentes y adultos, aparentemente con cursos benignos e
incluso auto limitados. En la última década, ha surgido mucha información en
relación a M. pneumoniae en pacientes pediátricos, por lo que
empieza a haber un cambio de paradigma en los conceptos conocidos por este patógeno.
En la actualidad M. pneumoniae ya se reconoce como un colonizante
de la vía aérea y sabemos que no es un patógeno infrecuente como causa de neumonía,
además de que no es exclusivo del adolescente y adulto, sino que incluso puede
afectar niños menores de 5 años. Si bien los cursos suelen ser benignos, hay cuadros
graves y complicados. M. pneumoniae cada vez empieza a tomar un
papel fundamental en cuadros extrapulmonares. El diagnóstico clínico no suele cursar
con datos específicos, y puede ser indistinguible de neumonías virales y
bacterianas, lo que hace indispensable su evaluación por laboratorio tanto con
pruebas serológicas y moleculares. Finalmente, aunque aún no queda establecido el
real valor terapéutico de los antibióticos en el curso de la enfermedad, en la
actualidad se siguen recomendando. En esta nueva era en que la resistencia a
macrólidos es emergente, otros antibióticos aparecen como alternativas. Sin duda, se
requieren más estudios prospectivos para acabar de resolver aún de los muchos
interrogantes en relación a este patógeno.
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